软组织肉瘤在我国发病率约为2.38/10万,每年新发病例约4万,虽然在成人恶性肿瘤中占比约1%,但在恶性程度高和亚型众多是软组织肉瘤的主要特点,其亚型超过50种,而且每一种亚型之间的驱动基因又有不同,导致软组织肉瘤的靶向药物研发进展缓慢。 找到肿瘤的驱动因素,对症下药,一直是靶向治疗的核心,软组织肉瘤也是如此。 在上皮样肉瘤中,EZH2是驱动因素,使用在研药物Tazemetostat(EZH2 抑制剂),在早期临床中显示出一定的疗效。 在未分化脂肪肉瘤中,CDK4扩增突变是驱动因素,使用abemaciclib可取得较好的临床效果。 在ALK融合的炎性肌纤维母细胞瘤中,可使用克唑替尼进行治疗。 上皮样肉瘤、低分化脂肪肉瘤与肌纤维母细胞瘤,都是软组织肉瘤的亚型,此外还有众多其他亚型,如果分别设计针对性的靶向药物难度非常大。因此,在过去的数十年间,软组织肉瘤的药物研发相较其他实体瘤的进展明显缓慢。 软组织肉瘤抗血管治疗所幸,科学家们寻找到一种“广谱”靶向药——血管生成抑制剂,力求一药,一网打尽! 目前,国内软组织肉瘤二线抗血管药物推荐有培唑帕尼、瑞戈非尼与安罗替尼。 培唑帕尼是第一个被美国FDA批准(2012年4月)用于二线治疗软组织肉瘤的靶向药物,其III期临床PALETTE研究显示,与安慰剂对比,培唑帕尼能显著延长患者的无进展生存期(mPFS:4.6月 vs 1.6月),但是总生存期(OS)没有显著差异。而且培唑帕尼并不是对所有类型的软组织肉瘤均有效,获批适应症中排除了脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤。 瑞戈非尼的Ⅱ期临床(REGOSARC研究)数据表明,对既往接受过蒽环类药物治疗的软组织肉瘤患者,瑞戈非尼对多种软组织肉瘤有疗效(对比安慰剂,PFS:4.0月 vs 1.0月,OS:13.4月 vs 9月),但是与培唑帕尼一样,瑞戈非尼对脂肪肉瘤的治疗效果不佳,且其软组织肉瘤适应症并未在美国获批。 但培唑帕尼与瑞戈非尼的软组织肉瘤适应症均未在中国获批。 2019年6月24日,安罗替尼获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。这是目前中国首个获批的软组织肉瘤靶向药物,并且安罗替尼的获批适应症中包括了脂肪肉瘤。 安罗替尼获批依据:安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),具有抑制肿瘤血管新生及抑制肿瘤生长的双重靶向作用。安罗替尼此次获批,是因其临床表现优异。 在一项二线治疗晚期软组织肉瘤的II期临床研究中,安罗替尼有效率(ORR)为12.6%,12周无疾病进展生存率达到68.4%,中位无进展生存期(PFS)为5.63个月,中位生存时间(OS)为12个月。 在与安慰剂随机对照的IIB期临床研究中(ALTER0203),安罗替尼可以显著延长患者PFS(6.27月 vs 1.47月),降低疾病进展风险。各亚组分析显示,安罗替尼显著延长滑膜肉瘤(5.73月 vs 1.43月)、平滑肌肉瘤(5.83月vs 1.43月)、腺泡状软组织肉瘤(18.23月vs 3月)等多种亚型的PFS,对其他亚型安罗替尼治疗的PFS都优于对照组。凭借优异的临床数据,该研究结果入选2018年ASCO口头报告。 安罗替尼的未来 基于临床数据,早在今年4月,第一版CSCO《软组织肉瘤诊疗指南》(2019),已将安罗替尼列为晚期或不可切除软组织肉瘤二线治疗的Ⅲ级推荐(2B类证据),腺泡状软组织肉瘤一线治疗的Ⅱ级推荐(2B类证据)。 考虑到安罗替尼现已经获批,相信在随后的指南更新版本中,安罗替尼的推荐等级会有上升。 至此,软组织肉瘤患者有了在中国唯一一个获批的靶向药物,且安全耐受,是该类患者的又一福音。 此外,安罗替尼在软组织肉瘤的主要病理亚型中都进行了探索,并积极探索一线、联合、新辅助、辅助治疗等细分治疗领域,未来可能会陆续拓宽适应症,给患者带来更多的获益,让我们拭目以待!
越来越多的研究表明,肠菌能够影响靶向PD-1通路的癌症免疫治疗,相关的益生菌和粪菌移植研究也在紧锣密鼓地进行中。不过,肠菌究竟有哪些手段来增强免疫治疗的“战力”,仍然有待查清。近日,一篇发表在《自然》期刊上的文章破解了肠菌强化免疫细胞的秘诀,还顺便挖出了个全新的癌症免疫治疗靶点RGMb。美国哈佛医学院的GordonJ.Freeman、DennisL.Kasper、ArleneH.Sharpe团队共同发现,一些肠道菌群可以下调树突状细胞上的PD-L2以及T细胞上的RGMb表达水平,从而解除PD-L2/RGMb通路介导的T细胞抗肿瘤活性抑制。通过补充肠菌,或者使用抗体药物治疗阻断PD-L2与RGMb之间的联系,可以增强小鼠对PD-L1/PD-1免疫疗法的反应[1]。和PD-L1一样,PD-L2属于免疫共抑制分子家族,主要在抗原呈递细胞(如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞)及肿瘤细胞表面表达,是PD-1配体之一。当PD-L1或PD-L2与T细胞上的PD-1结合时,可以抑制T细胞的活化,降低免疫应答反应。近年来,针对PD-L1/PD-1相互作用的癌症免疫疗法在治疗各种类型癌症中取得了显著成功,与此同时,靶向PD-L2的治疗潜力也在探索中。在这项研究中,研究者们先是证明,健康人类或小鼠肠道菌群的存在,能够增强抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体免疫治疗对结直肠癌小鼠(MC38)的抗肿瘤效果,促进CD8+和CD4+T细胞对肿瘤的靶向攻击,并提高T细胞的效能。为了知道肠菌在免疫细胞与肿瘤激战的过程中起到什么作用,研究者们对免疫检查点的表达状况进行分析。结果发现,肠道菌群可以调节部分细胞上的PD-L2表达水平。与肠菌被抗生素处理干净的小鼠相比,定植有健康人类肠菌的结直肠癌小鼠肠道和肿瘤引流淋巴结中的PD-L2水平降低。他们便推测,肠菌很有可能是通过减少肿瘤细胞表达PD-L2,来与抗PD-L1抗体免疫治疗协同作战的。在给植入肿瘤细胞后,拥有健康人类肠菌(HMB)的小鼠,部分细胞上PD-L2水平降低研究者们在癌症患者的肠菌中也发现了这些猫腻。粪菌移植实验结果显示,抗PD-1抗体治疗无效的黑色素瘤患者,其粪便被移植给结直肠癌小鼠后,与单一的抗PD-L1抗体治疗相比,抗PD-L1抗体和抗PD-L2抗体联合治疗显著改善了小鼠的抗肿瘤免疫反应,其总生存率提高。而定植有完全缓解的患者粪便的小鼠,凭借着不知名好心肠菌的庇护,只需要抗PD-L1抗体的治疗就可以,无需抗PD-L2抗体治疗来帮忙。免疫治疗后完全缓解的患者有某种肠菌在,不需要抗PD-L2治疗所以,这位不知名好心肠菌是何方神圣?经鉴定,研究者们找到了Coprobacilluscateniformis(C.cateniformis)。他们发现,通过抑制树突状细胞上的PD-L2表达,C.cateniformis在促进抗肿瘤免疫中起着关键作用。如果肠菌缺乏的小鼠在服用C.cateniformis的同时接受抗PD-L1抗体治疗,疗效与联合治疗差不多。当然,C.cateniformis的抗肿瘤效果还得依赖于PD-L2的存在。事情本该到此结案,即在PD-1通路调节T细胞活性的过程中,肠菌起到个压制PD-L2的作用,从而协助免疫治疗。但研究者们观察到,同时使用药物阻断PD-1和PD-L2,比单独阻断PD-1具有更好的抗肿瘤反应。这意味着,除了与为人熟知的老搭档PD-1合作,PD-L2还有其它办法来调节肿瘤免疫。RGMb分子引起了研究者们的注意。RGMb主要以其在神经系统发育中的作用而闻名,它也存在于T细胞的表面[2,3]。目前还没有确认RGMb是否参与调节T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,不过有研究表明,PD-L2和RGMb分子结合可以调节肺部的免疫耐受性。在这里,研究者们发现,只要阻断PD-L2与RGMb的联系,就可以促进抗PD-1治疗或抗PD-L1抗体治疗的抗肿瘤反应。对于肠菌缺乏的患癌小鼠来说,与单独接受抗PD-L1抗体治疗相比,不管是使用抗PD-L2抗体,还是抗RGMb抗体,与抗PD-L1抗体联合治疗都能够抑制肿瘤生长,延长小鼠生存期。而拥有健康人类肠菌的患癌小鼠,联合治疗与单一的抗PD-L1抗体治疗效果差距不大。抗RGMb治疗可以提高肠菌缺失小鼠的抗PD-L1疗效进一步研究发现,健康肠菌竟然是两头拿捏,不仅会让树突状细胞少表达些PD-L2,同时也会让免疫细胞也少表达RGMb。与拥有肠菌的小鼠相比,肠菌缺失的小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞中Rgmb转录水平要高出6.1倍,不过在其他免疫细胞亚群中的表达差异不显著。同样,在小鼠身上做粪菌移植的结果提示,与达到完全缓解的患者相比,在对癌症免疫疗法反应不佳的患者肠道内缺少像C.cateniformis这样的菌群,其打入敌人内部的肿瘤浸润T细胞上RGMb水平更高,从而导致其介导的抗肿瘤反应较弱。肠菌降低T细胞上的RGMb表达如此看来,借肠菌的光,咱似乎发现了个全新的治疗靶点。于是,研究者们对RGMb在抗肿瘤免疫中的作用机制进行了初步探索。利用小鼠实验,他们发现,抗RGMb抗体治疗可以增加肿瘤中CD4+和CD8+T细胞数量,提高CD8+T细胞与Treg细胞的比值,从而促进抗肿瘤免疫效应。此外,敲除T细胞中的RGMb也可以改善抗PD-L1抗体治疗疗效,提高T细胞中的IFNγ、IL-2、TNF表达水平。总体来说,研究者们揭示,靶向PD-L2/RGMb通路可作为潜在的有效策略来治疗对PD-L1/PD-1免疫疗法无反应的患者。而除了使用抗PD-L2抗体、抗RGMb抗体来阻断通路,定植C.cateniformis等肠道菌群也能够通过下调PD-L2和RGMb的表达,来增强小鼠的免疫治疗效果。这项研究结果表明,可以以小分子药物的形式给机体输送特定菌群,以提高免疫系统在对抗癌症中的战斗力。这为开发肿瘤免疫治疗策略提供了新思路,也为改善现有免疫治疗效果提供了可能性。参考文献:[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06026-3[2]Xiao,Y.etal.RGMbisanovelbindingpartnerforPD-L2anditsengagementwithPD-L2promotesrespiratorytolerance.J.Exp.Med.211,943–959(2014).[3]Yu,S.etal.BlockadeofRGMbinhibitsallergen-inducedairwaysdisease.J.AllergyClin.Immunol.144,94–108.e11(2019).
本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理,这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“Firstinclass”靶点,和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fastfollow”靶点。并
目前,国家已经加速推进创新海外新药的可及性,但国外上市的新药到国内上市,仍旧有一定的时间要等,海外可用药物也一直是广大肺癌患者及家属关注的热点。参考FDA和CFDA官方资料,我们为大家汇总了目前最全面
当地时间3月30日~4月2日,2022年欧洲肺癌大会(ELCC)在线上拉开帷幕,多项中国学者牵头开展的研究公布了更新结果。2MO-赛沃替尼在METex14+的NSCLC患者中的最终OS结果和亚组分析背景赛沃替尼(Savolitinib)是一种高度选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂,在患有MET外显子14跳跃突变(METex14+)的肺肉瘤样癌(PSC)和其他非小细胞肺癌患者(pts)中显示出有希望的活性和可耐受的安全性。方法在开放标签的2期研究中,符合条件的患者接受口服savolitinib600mg(体重≥50kg)或400mg(<50kg),QD,21天一个周期。通过先前的全身治疗(是与否)、NSCLC亚型(PSC与其他NSCLC)和脑转移进行亚组分析。结果在入组并分配到治疗(FAS)的70名患者中,25名被诊断为PSC,45名被诊断为其他NSCLC。数据截止日期为2021年6月28日,8名患者仍在接受治疗,14名(20%)患者接受超过18个月的治疗。FAS的中位随访时间为28.4个月(IQR26.2-36.3),中位OS(mOS)为12.5个月(95%CI10.5-21.4)。脑转移患者的mOS为17.7个月(95%CI10.48–NA),18个月OS率为50.0%,24个月OS率为35.7%。32例(45.7%)患者报告了≥3级治疗相关不良事件,最常见的是AST升高(12.9%)、ALT升高(10.0%)和外周水肿(8.6%)。总体而言,AE的发生率与先前报道的数据相似,并且在各亚组之间保持一致。结论更新的结果进一步证实了savolitinib在METex14+NSCLC和每个亚组患者中的有利益处,以及可接受的安全性概况。7MO-奥瑞替尼(SH-1028)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂用于局部晚期或转移性EGFRT790M阳性NSCLC患者:一项单臂II期试验结果背景SH-1028是第三代EGFR-TKI,选择性靶向敏感的EGFR和EGFRT790M突变。在此,我们报告了来自II期研究(NCT03823807)的奥瑞替尼在EGFRT790M阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。方法符合条件的患者是年龄≥18岁的局部晚期或转移性NSCLC患者,具有集中证实的EGFRT790M突变。患者200mg每天口服一次,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效终点是客观反应率(ORR)。次要疗效终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、反应持续时间(DoR)和总生存期(OS)。结果数据截止2021年9月17日,227名患者中有137名获得了确认的部分缓解,ORR为60.4%(95%CI:42.4%,68.8%);DCR为92.5%(88.3%,95.6%);mPFS为12.6个月(95%CI:9.7,15.3);mDoR为12.5个月(95%CI:11.2,NA。最常见(≥10%)的治疗相关不良事件(TEAE)包括腹泻(45.4%)、血肌酸磷酸激酶升高(26.0%)、贫血(20.3%)、白细胞计数减少(15.4%)、食欲下降(15.0%)等。结论奥瑞替尼在具有EGFRT790M突变的晚期NSCLC患者中显示出潜在的临床益处和耐受性。8MO-TQ-B3101单药一线治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性背景TQ-B3101是一种新型小分子受体酪氨酸激酶抑制剂,靶向ALK、ROS1和MET。临床前研究表明,它具有良好的抑瘤活性和持续时间。本研究旨在评估TQ-B3101单药治疗ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的疗效和安全性。方法这是一项多中心、单臂II期试验(NCT03972189)。ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者入组,且未接受过ROS1-TKI治疗。TQ-B3101在28天的周期内以300mgBID的剂量口服给药,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是独立审查委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括IRC评估的疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、颅内ORR/DoR、颅内进展时间和安全性。结果截至2021年10月15日,111名患者接受了TQ-B3101治疗,中位随访时间为12.1个月。1名患者达到完全缓解,86名患者达到部分缓解,IRC评估的ORR为78.4%(95%CI,69.6%-85.6%);DCR为87.4%(95%CI,79.7%-92.9%);中位PFS为15.6个月(95%CI,10.2-27.0);中位DoR为20.3(95%CI,11.0-26.1);中位OS尚未达到,12个月和24个月OS率分别为98.1%和88.1%。99.1%的患者发生治疗相关不良事件(TRAE)(≥G3TRAE发生率为45.1%)。3.6%的患者发生与治疗相关的SAE,只有2名(1.8%)患者因TRAE而停止治疗。结论对于ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗,TQ-B3101显示出良好的疗效和可控的安全性,提供了一种新的一线治疗策略。81MO-奥希替尼作为EGFR突变可切除II-IIIB期肺腺癌(NEOS)患者的新辅助治疗:更新结果背景此前,多中心、单臂、2期NEOS研究(ChiCTR1800016948)的中期分析表明,新辅助奥希替尼在可切除EGFR突变NSCLC患者中具有良好的疗效和可耐受的安全性。在这里,我们展示了新辅助奥希替尼的最终疗效和安全性结果。方法符合条件的18-75岁患有可切除、II-IIIB期(T3-4N2)、EGFR突变肺腺癌的患者被纳入并接受奥希替尼80mg每天一次治疗六周,然后进行手术切除。主要终点是研究者根据RECISTv1.1评估的客观反应率。次要终点包括安全性、R0切除率、生活质量、主要病理缓解(MPR)率、病理完全缓解(pCR)率和N2降期率。结果2018年10月17日至2021年6月8日期间,筛选了88名患者,最终入组了40名患者。完成6周奥希替尼新辅助治疗的38例患者中,客观缓解率为71.1%(27/38)。32名患者接受了手术(50%视频/机器人辅助胸腔镜手术;50%开胸手术),30名(93.8%)切除患者实现了R0切除。28例病理可评价患者中有10.7%达到主要病理缓解,其中1例(3.6%)达到病理完全缓解。13名(46.4%)患者的病理反应≥50%。在新辅助治疗期间,24名(60%)患者观察到与治疗相关的不良事件(TRAE),其中3名(7.5%)发生了3级事件。未发生导致新辅助治疗中止的不良事件。结论本研究报告了迄今为止最大的前瞻性人群中新辅助奥希替尼的数据。奥希替尼在新辅助治疗中表现出令人满意的疗效和可接受的安全性,并且可能是可切除EGFR突变NSCLC患者的一种有希望的治疗方法。86P-Aumolertinib作为术后EGFR突变非小细胞肺癌的辅助治疗背景:Aumolertinib(HS-10296)是一种新型的、有前景的口服第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),已在具有敏感EGFR突变和T790M耐药突变的肿瘤中显示出疗效。Aumolertinib也已被证明对CNS转移有效。然而,阿美替尼作为术后患者辅助治疗的疗效和安全性仍然未知。方法:入组接受EGFR敏感突变肺癌根治手术的患者,接受奥莫替尼110mg/d,用药时间(6-36个月)取决于病理分期和身体状况。评估了无病生存期(DFS)、安全性和耐受性。结果:该研究回顾性分析了66名经病理证实的腺癌、EGFR突变阳性(外显子19缺失或L858R)、I-III期NSCLC患者。在数据截止时,所有患者均无肿瘤复发症状,25例(37.9%)患者已随访1年以上。12个月时100%患者无病存活,通过胸部CT、PET-CT、腹部超声、头颅MRI等辅助检查评估患者病情。这些患者都没有中枢神经系统疾病。在阿美替尼治疗期间,34.8%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件,但未发生≥3级的不良事件,皮疹(15/66,22.7%),口腔溃疡(7/66,10.6%)和腹泻(5/66,7.6%)是常见的不良反应。没有患者因药物不良反应退出治疗。有趣的是,我们发现aumolertinib对多原发性肺癌也有效,在多发恶性病变(磨玻璃影和<3cm)的患者中(5/66,7.6%),aumolertinib治疗后,2名患者的体积缩小病灶,其他患者大小无变化。结论:这是第一项证明阿美替尼对完全切除的携带EGFR突变的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者具有初步疗效和可耐受的安全性的研究。这项研究仍在进行中,正在进行进一步的分析以确定长期结果。110P-恩曲替尼在NTRK融合阳性(NTRK-fp)NSCLC患者中的最新疗效和安全性背景神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合是包括NSCLC在内的许多实体瘤的致癌驱动因素。Entrectinib(一种具有CNS活性的强效TRK抑制剂)在STARTRK-2(NCT02568267)和STARTRK-1(NCT02097810)试验的NTRK-fpNSCLC患者中显示出疗效:客观缓解率(ORR)为69%(n=9/13;2018年10月31日截止)。我们在这个队列中提出了更新的分析。方法局部晚期/转移性NTRK-fp肿瘤伴/不伴基线CNS转移的患者入组。在第4周,然后每8周,根据RECISTv1.1,通过盲法独立中央审查(BICR)评估肿瘤反应。主要终点:ORR和反应持续时间(DoR)。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、颅内(IC)ORR和安全性(2020年8月31日数据截止)。结果22名NTRK-fpNSCLC(NTRK1,n=13;NTRK2,n=3;NTRK3,n=6)患者被纳入疗效可评估人群(入组截止日期:2019年7月31日)。中位年龄为60.5岁(范围22-88);18pts(81.8%)患有腺癌;9pts(40.9%)曾接受过≥2次全身治疗;14点(63.6%)是当前/曾经吸烟者;13位患者(59.1%)有研究者评估的基线CNS转移。Entrectinib在NTRK-fpNSCLC患者中显示出疗效,包括基线CNS转移患者。在BICR评估的CNS转移患者中,IC-ORR为55.6%(n=5/9)。在NTRK-fpNSCLC安全性可评估人群(n=39接受≥1剂恩曲替尼的患者)中,大多数(64.1%)治疗相关不良事件(TRAE)为1-2级并且在剂量调整后可控。导致剂量减少的TRAE,剂量中断和停药分别发生在28.2%、25.6%和5.1%的患者中。没有5级TRAE。结论在这项具有更长随访时间和更多患者的更新分析中,恩曲替尼与NTRK-fpNSCLC患者(包括基线CNS转移患者)的深度和持久缓解相关。1O-Furmonertinib与吉非替尼治疗初治EGFR突变非小细胞肺癌:一项随机、双盲、多中心、III期研究(FURLONG)背景Furmonertinib(AST2818)是一种不可逆的、选择性的第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。本研究旨在比较Furmonertinib与吉非替尼在未经治疗的具有EGFR致敏突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效和安全性。方法FURLONG是一项在中国大陆55个中心进行的随机、双盲、III期研究。EGFREx19Del或L858R突变阳性的IIIB/IIIC/IV期NSCLC患者被纳入接受Furmonertinib80mg/d或吉非替尼250mg/d作为一线治疗。主要终点是由独立审查中心(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。结果2019年5月30日至2019年12月5日期间,358名患者随机接受Furmonertinib(n=178)或吉非替尼(n=180)治疗。在Furmonertinib和吉非替尼组中,基线时分别有35%和32%有中枢神经系统(CNS)转移。截至2021年9月15日,每组的中位随访时间均为21.0个月。Furmonertinib的中位PFS显著长于吉非替尼(20.8个月对11.1个月;HR0.44[95%CI0.34-0.58];p<0.0001)。PFS的临床益处在所有预先指定的亚组中都是一致的,包括CNS转移患者(HR0.50[95%CI0.32-0.80])。Furmonertinib组的中位暴露持续时间为18.3个月,吉非替尼组为11.2个月,结论与吉非替尼作为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗相比,Furmonertinib显著延长了PFS并显示出更少的≥3级TRAE。
直播时间:2022年04月17日18:57主讲人:阎飞副主任医师上海市第八人民医院肿瘤科问题及答案:问题:上皮样肉瘤,肺部结节灶,需要治疗方案视频解答:点击这里查看详情>>>问题:小细胞肺癌,2疗后化
靶向耐药是所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的问题!所有经过TKI一线或二线治疗的患者,NCCN指南推荐:若患者存在T790M突变,推荐三代TKI奥希替尼;若没有T790M突变或奥希耐药的患者,则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是,以铂类为基础的化疗,中位PFS仅有4、5个月左右,疗效十分有限!虽然部分奥希替尼耐药后可检测出其他突变基因,但很多患者依然无法获益于靶向治疗。对于这类患者能否获益于免疫治疗呢?近年来,纳武利尤单抗、阿替雷利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD1/PDL1纷纷在EGFR靶向耐药上进行了探索。1.纳武利尤单抗单药挑战奥希替尼耐药效果不及化疗?WJOG8515L研究是一项在日本开展的前瞻性、随机、多中心二期临床试验,入组标准包括:之前未接受过化疗,第一代或第二代EGFR-TKI后疾病进展并确认为T790M阴性的患者,或T790M阳性但在第三代EGFR-TKI治疗后进一步进展的患者,或第三代EGFR-TKI作为一线治疗后疾病进展的患者。首要研究终点为无进展生存期(PFS)。研究分为免疫治疗组和化疗组,免疫组患者使用纳武利尤单抗(Nivolumab)3mg/kg每二周一次,直至肿瘤进展或无法耐受不良反应。化疗组患者采用培美曲塞500mg/m2联合卡铂AUC=6(75岁及以上AUC=5),每三周一次,四个疗程后,培美曲塞单药维持化疗。2016年4月至2019年6月,102例靶向耐药的期EGFR突变NSCLC纳入研究。除免疫治疗组患者的中位年龄显著高于化疗组(70.5岁Vs67岁,P=0.023)之外,其它基线特征无显著性差异。数据截至2020年6月30日,中位随访时间25.5月(免疫治疗组)和23.4月(化疗组)。结果显示:免疫治疗组:客观有效率9.6%,疾病控制率38.4%,中位无进展生存期1.7月,中位缓解持续时间5.3月,中位总生存期20.7月。化疗组:客观有效率36.0%,疾病控制率76.0%,中位无进展生存期5.6月,中位缓解持续时间5.5月,中位总生存期19.9月。除免疫治疗组患者的中位年龄显著高于化疗组(70.5岁Vs67岁,P=0.023)之外,其它基线特征无显著性差异。数据截至2020年6月30日,中位随访时间25.5月(免疫治疗组)和23.4月(化疗组)。结果显示:免疫治疗组:客观有效率9.6%,疾病控制率38.4%,中位无进展生存期1.7月,中位缓解持续时间5.3月,中位总生存期20.7月。化疗组:客观有效率36.0%,疾病控制率76.0%,中位无进展生存期5.6月,中位缓解持续时间5.5月,中位总生存期19.9月。既往研究中,EGFR突变NSCLC患者对免疫治疗不敏感,即使是PD-L1高表达患者,也是如此。本研究结果显示,对于靶向耐药的EGFR突变NSCLC,纳武利尤单抗单药不良反应温和,但临床疗效显著弱于培美曲塞联合卡铂。免疫单药不及化疗,那么联合治疗能否有效果呢?2.替雷利珠单抗联合化疗 治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC研究纳入未进行过全身化疗,第一代或第二代EGFR-TKI后疾病进展并确认为T790M阴性的患者,或T790M阳性但在第三代EGFR-TKI治疗后进一步进展的患者,或第三代EGFR-TKI作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例,del19突变21例,L858R突变17例,G719X和其它EGFR突变各1例,脑转移8例(20%),92.5%使用过1或2代EGFR-TKI,55%使用过3代EGFR-TKI,47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI,37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗,一年无进展生存率是首要研究终点,次要研究终点包括客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR)和安全性等。结果显示,32例患者的客观有效率59.4%,DCR90.6%,中位至缓解时间80(范围41-93)天,中位无进展生存期和总生存期仍未成熟,截至2021年7月13日,仍有26例患者继续在组内治疗。17例EGFRdel19突变的ORR为59.4%,DCR率88.2%,而14例L858R突变ORR为42.9%,DCR为92.9%,但无显著性差异。安全性方面,3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%,严重不良反应17.5%,7.5%的患者因不良反应停药。3.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+化疗治疗驱动基因阳性NSCLC阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。2015年7月至2021年7月间,研究纳入97例晚期NSCLC,中位年龄60岁,95%腺癌,47%脑转移,13%软脑膜转移,36%肝转移。68例EGFR+,4例ALK融合,10例KRAS突变,2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇,43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。在可评估的73例患者中,ORR59%,DCR85%,中位PFS5.4月;EGFR突变患者(51例)的ORR57%,DCR82%,中位PFS5.1月;脑转移患者(35例)的ORR60%,DCR83%,中位PFS5.8月;软脑膜转移患者(12例)的ORR42%,DCR84%,中位PFS4.3月;肝转移患者(28例)的ORR64%,DCR85.5%,中位PFS5.1月。ITT人群,中位OS8.85个月,脑转移患者中位OS8.1个月,软脑膜转移患者中位OS5.7个月,肝转移患者中位OS8.6个月,EGFR突变患者中位OS为7.6个月。34%的患者需要化疗药物减量,培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些,减量比例更低。5例患者因大肠梗阻,颌骨坏死,蛋白尿,肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止。2例患者死于胃肠穿孔。4.信迪利联合方案治疗EGFR靶向耐药2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMOAsia)中,公布了ORIENT-31研究的最新数据,这是首次公布其中期数据结果!研究中的免疫联合方案表现十分出色,显著延长了中位PFS,与化疗组相比中位PFS:6.9个月vs4.3个月!会议上表明ORIENT-31的3期研究,已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。该研究共纳入444例患者,均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC,其中共分为三种情况:(1)一、二代EGFRTKI治疗进展且T790M阴性;(2)一、二代EGFRTKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFRTKI治疗进展;(3)一线接受三代TKI治疗进展。研究人员将患者按照1:1:1随机入组,分为3组:A组:信迪利单抗+IBI305+培美曲塞+顺铂;B组:信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂;C组:两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。主要研究终点为IRRC根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存期(PFS),次要研究终点包括总生存期(OS)、研究者根据RECISTv1.1标准评估的PFS、客观缓解率(ORR)和安全性等。在意向治疗(ITT)人群中,信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs化疗中位PFS:6.9个月vs4.3个月(HR=0.464,95%CI:0.337-0.639,P<0.0001)。信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗方案的ORR为43.9%,而化疗组仅为25.2%;中位缓解持续时间(DoR)并没有很明显差异,分别为8.3个月和7个月。安全性方面,无新的安全性信号。最常见(≥25%)的治疗期间不良事件(TEAE)包括贫血、中性粒细胞降低、食欲不振、白细胞降低、恶心、虚弱;最常见(≥2%)的免疫治疗相关不良事件(irAE)包括甲状腺功能减退症、甲亢等。5.帕博利珠单抗:免疫联合化疗进攻驱动基因阳性肿瘤二期临床研究(NCT03242915)探索了帕博利珠单抗(K药)+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者,其中EGFR突变26例(中位年龄68岁,74%女性,65%白人,46%脑转移,61%接受过一线治疗,39%接受过2线以上治疗,85%使用过奥希替尼),ALK融合7例(中位年龄66岁,57%女性,86%白人,28%脑转移,71%接受过一线治疗,29%接受过2线以上治疗)。患者接受帕K药(200mg)+培美曲塞(500mg/m2)+卡铂(AUC5)每三周一次,四个疗程之后,K药+培美曲塞维持治疗两年。结果显示:EGFR亚组客观有效率(ORR)42.3%,中位无进展生存期(PFS)8.3月,中位总生存期(OS)22.2月;ALK亚组ORR28.6%,中位PFS2.9月,中位OS2.9月。安全性方面,最常见(≥15%)的不良反应为乏力、恶心、呕吐、皮肤毒性、AST/ALT升高、腹泻等。三级以上不良反应发生率较低,包含1例3级肺炎,1例4级肌酐升高和1例I型糖尿病。总之,在这项研究中,这项研究中可以看到EGFR阳性患者后续使用K药联合方案还是可以取得很好的疗效的,对于后线无药可用的患者,也许是潜在的治疗方案。ALK重排队列仅仅纳入了7例患者,且患者进展迅速,中位PFS和OS仅有2.9个月,但也可能事药患者样本少的缘故。耐药是靶向治疗难以避免的,对于驱动基因阳性的NSCLC患者,后线使用免疫治疗药选择合适的联合用药方案;我们很高兴看到免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中取得的重大进展,同时在临床中也要谨慎应用,期待大样本随机对照研究提供更多的临床证据。
每年的2月4日是世界癌症日,今年的主题是“整合卫生资源,医疗人人共享”。中国是癌症大国。2020年,我国主要的消化系统恶性肿瘤新发病例数位居全球首位,其中包括食管癌、胃癌、结直肠癌和肝癌等。消化系统的癌症与饮食模式密不可分。据统计,我国56.5%的结直肠癌、59.8%的胃癌、48.5%的食管癌和35.2%的肝癌是由不当的饮食习惯所导致的,并处于上升之中。为了阐明中国人的饮食模式与肿瘤发生发展的潜在联系,研究人员对1991年以来的20年间,中国健康与营养调查的数据进行了系统分析,并试图从中发现与肿瘤关系最密切的饮食因素。该研究由北卡罗来纳大学和中国疾病预防控制中心共同发起,20年间共收集了来自我国12个省或直辖市的27000多人的健康数据。相关研究成果在线发表于国际顶级的胃肠病学杂志《Gastroenterology》。由饮食导致的肥胖是公认的肿瘤危险因素。1991年以来,尤其是新世纪以后,中国人群的肥胖率直线上升,其中以年轻人和农村人口最为显著。20年间,50岁以下的人群中规律运动者的比例下降了50%以上。总体来看,饮食模式的变化喜忧参半。一方面,国人水果和蔬菜的摄入量出现了明显增加,在农村这一趋势更加明显。另外,50岁以下的人口中,乳制品的摄入量增长了近一倍。水果和蔬菜的摄入增加可能会降低上消化道肿瘤(胃癌和食管癌)的风险。例如,柑橘类水果摄入量的增多对贲门癌的保护效率可以达到近40%。乳制品富含钙和维生素D,研究也已证实其对消化道肿瘤具有良好的预防效果。但另一方面,我国城镇居民的红肉(烹饪前呈现岀红色的肉,如猪羊鹿兔)消费量增长了约40%,加工肉类消费量也增长了30%,农村居民的消费量更是翻了一番。在酒精消费方面,城镇居民下降了三分之一,但农村居民的酒精摄入却反而增加了三分之一。其实,加工肉类和红肉与胃肠道肿瘤的风险早已明确。加工肉类已经被列为Ⅰ类致癌物(明确对人类致癌),红肉则被列为了ⅡA类(可能对人类致癌)。具体来看,截至研究结束,高BMI与当年16.6%的肝癌有关,红肉消费与19.0%的结直肠癌病例直接相关。其次,吸烟是食管癌的最主要危险因素,直接相关病例占16.5%。高钠摄入则与16.6%的病例相关。据此研究人员提出,高BMI、红肉和加工肉类消费是导致中国消化系统癌症负担越来越重的三大危险因素。通过建模,他们发现这一趋势将至少延续至2031年。与20年前相比,中国人群的平均BMI从21.9kg/m2增加到了23.5kg/m2,直接导致了69861例胃肠道癌症新增病例。研究人员预测,到2031年,BMI的增长将额外导致10万多胃肠道肿瘤病例。同样,模型预测到2031年,红肉和加工肉类消费的增加会导致我国胃肠道肿瘤病例分别增加18万和6万,分别是2011年的5倍和3倍。不过,研究人员也预测了一些乐观结果。例如,我国人均钠摄入量从1997年的7.5g/d下降到了2011年的5.6g/d,并预计到2031年将进一步减少到3.3g/d,这可以使相关的胃癌病例在20年后下降约50%。另外,随着人均蔬菜摄入量从252.6g/d上升到323.8g/d,2011年我国肝癌、食管癌和胃癌的相关发病人数较1997年降低了约40%。水果消费的增加也进一步降低了食管癌和胃癌的增长趋势,预计2031年将减少近1万例相关病例。研究团队最后指出,如果不实施额外的干预措施,到2031年中国将诊断出120万例新发胃肠道肿瘤。如果中国人群都遵循健康饮食模式,届时可以预防52.1%的胃肠道癌症。然而在2014年,中国红肉就占到了肉类总产量的78%,而且进口量还在急剧增加。目前国家膳食指南还没有建议限制红肉或加工肉类的消费,牛肉等红肉还被许多餐饮企业宣传为健康的选择。另一个值得关注的问题是,中国年轻人的BMI(体重(kg)/身高(m)平方)增长更为迅猛,这与近年来胃癌、结直肠癌等肿瘤年轻化趋势相吻合。并且,如果育龄人群肥胖率进一步增长,可能会增加后代肥胖和代谢紊乱的可能,造成中国群体的恶性循环。那么,什么样的饮食模式是适合中国人的呢?国际上备受推崇的是地中海饮食,但国人对这一模式较为陌生。为了更易被中国人接受,我国著名的代谢病学专家宁光院士就提出,中国传统的“江南饮食”更适合国人。“江南饮食模式”在改善循环和代谢,进而预防肿瘤方面甚至优于地中海饮食。江南饮食的特点是植物油低温烹饪,烹饪方式以蒸、煮、涮为主,增加鱼虾、蔬果、粗粮和豆制品的摄入,少盐少油。刚过的春节假期,想必大家也都胡吃海喝好了,平时可要注意饮食哦。
肺癌骨转移的发病率为30-40%。肺癌骨转移患者的生活质量差,骨转移常导致严重的骨疼痛和多种骨并发症,称为骨相关事件(SRE)。SRE不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量,而且还威胁患者的生存。延长
恶性肿瘤近年来发病率不断走高,临床上经常会有病人问我这样的问题,那么恶性肿瘤患者饮食有哪些需要注意的呢,下面就由我来为大家科普恶性肿瘤患者饮食要点:1、病人化疗中和化疗后往往出现蛋白质消耗增加,机体呈现负氮,这时应供给充足的蛋白质,维持机体氮平衡。日常饮食中多摄取优质蛋白质的食物,如鸡蛋、牛奶、酸奶、鱼虾、家禽、豆制品等,一日三餐交替食用。鸡蛋、牛奶富含蛋白质,是主要的蛋白质供应来源;酸奶具有补充蛋白质、助消化作用。另外,要适当进食主食如米、面及杂粮,以补充热量。2、多进食含维生素C丰富的新鲜蔬菜和水果。如油菜、小白菜、西红柿、山楂、红枣、柠檬、白萝卜、猕猴桃等。实验证明,多食含维生素C的蔬菜和水果,具有防癌的作用。3、采用含维生素A丰富的食物。如蛋黄、动物肝(猪、羊、鸡等)、胡萝卜、莴笋叶、油菜、白薯等。维生素A的主要功能是维持上皮组织正常结构,刺激机体免疫系统,调动机体抗癌的积极性,抵御致病物质侵入机体。4、多选用增加免疫机能的食物。如薏苡仁、香菇、蘑菇、山药、大枣、桂圆、枸杞子、莲子、黑木耳、银耳等。这些食物能提高淋巴细胞、巨噬细胞的抗癌活力,具有间接抗癌作用。5、选择具有抗肿瘤作用的食物。如夏枯草、红薯、荠菜、玉米、黄花菜、甲鱼、薏苡仁、山慈菇、猕猴桃等,这些食物中含有一定的抗癌成分。6、避免进食不易消化及带刺激性的食物。避免进食如油煎、炸食品以及辛辣食物,宜采用蒸、煮、烩、炖的烹任方法,以利消化吸收。忌酒。总之,恶性肿瘤病人在治疗期间膳食应科学搭配,营养全面、丰富,粗细搭配,以增强机体的免疫力,恢复体质,提高治疗的顺应性,增强抗肿瘤疗效,进一步改善生活质量。